Yeni Dünyada Kanserle Savaş: İmmunoterapiler ve Kanser Aşıları

Kanser, Türkiye dahil dünya genelinde kalp ve damar hastalıklarından sonra en yüksek ölüm oranına sahip ikinci hastalık grubunu temsil etmektedir. 2020 verilerine göre yaklaşık 19 milyon kişiye kanser teşhisi konulmuş ve bu hastalığın sonucunda 9 milyon insan hayatını kaybetmiştir. Tıbbın son yıllardaki gelişmeleri, kemoterapi ve radyoterapi gibi tedavi yöntemlerinin etkinliğini arttırmış olsa da bu tedaviler hastalığın tamamen ortadan kaldırılması ve geriletilmesi konusunda sınırlı başarı oranlarına ulaşabilmektedir. Dolayısıyla, tıbbın yeni dünya teknolojilerine entegre edilmesi ve bu alanda ilerleme kaydedilmesi, kanserle mücadelede önemli bir umut kaynağıdır.

Vücudumuzdaki her hücre kendinden önceki hücrenin bölünmesiyle oluşur. Sağlıklı hücreler bölünmek için hücre döngüsünü takip eder. Yeterince büyüdükten sonra, bölünmek için gerekli sinyal gelince hücreler nükleik asitlerini (DNA) iki katına çıkarırlar ve bölünürler. Bu bölünmenin her aşaması bir kontrol noktası tarafından denetlenir. Bu kontrol noktaları sayesinde hem sağlıklı hücre bölünmesi gerçekleşir hem de vücudun ihtiyacından fazla hücre bölünmesinin gerçekleşmesi engellenmiş olur.

Kanser, çeşitli genetik ve çevresel faktörlerin etkisi ile bu mekanizmaların bozulması sonucu, hücrelerin kontrolsüz ve sürekli çoğalmasıyla oluşur. Kanser hücreleri, çevre dokulara agresifçe yayılır ve kan yoluyla vücudun diğer kısımlarına göç eder. Bağışıklık sistemimiz, yabancı gördüğü her hücreye gösterdiği immün reaksiyonu kanser hücreleri için de gösterir ama kanser hücrelerinin de kaçış mekanizmaları vardır (immune escape). Bahsedeceğimiz yeni tedavilerin ilki kanser hücrelerinin kolayca bağışıklık sistemimizi atlatmasını engelleme esasına dayanır.

Kanser için geliştirilen immünoterapilerden bahsetmeden önce gece gündüz demeden bizi her türlü enfeksiyon ve yabancı organizmadan koruyan bağışıklık sistemimizin nasıl çalıştığına bir göz atalım.

Bir organizma vücudumuza girmeye çalışınca önce bağışıklık sistemimizin fiziksel ve kimyasal bariyerleriyle karşılaşır. Bunlar derimiz, solunum yolumuzdaki siller, mide asidimiz gibi daha vücudumuza girmeden organizmayı avlamaya çalışan birinci basamak savunma sistemimizdir.

Vücuda girdikten sonra organizmayı, iki farklı savunma sistemi beklemektedir. Bunlardan ilki yabancı gördüğü organizma ne olursa olsun hemen etkisiz hale getirmeye çalışan innate (doğuştan) bağışıklıktır. Bu sistemin hücreleri olan makrofajlar organizmayı fagosite etmeye (afiyetle yemeye) çalışır; aynı anda sitokin ve interferonlar salgılayarak diğer hücrelerin de bu inflamasyon alanına toplanmasını sağlar. Başka makrofajlar, nötrofiller, doğal öldürücü hücreler bu alana gelir, akut faz reaktanları bu hücreler için en uygun ortamı yaratır ve hep birlikte organizmayı yok etmeye çalışırlar.

Tüm bunlar olurken bir hücre tipi ileriyi düşünür; eğer bir daha vücut bu organizma ile enfekte olursa daha hızlı reaksiyon vermeli der ve organizmadan aldığı yabancı bir proteini (antijeni) daha spesifik bir bağışıklık oluşturan adaptif bağışıklığa götürür. Bu sistemde T ve B lenfositleri görev alır. Dentritik hücre, henüz lenf nodlarında yeni üretilmiş olan naif (henüz bir antijenle karşılaşmamış) T hücrelerine bu antijeni götürür, T hücresi bu antijeni tanır ve antijene spesifik bir hücreye dönüşür. Yani bu organizma vücuda tekrar girdiğinde tam da ona spesifik bu T hücresinin çoğalmasıyla çok güçlü bir immün cevapla karşılaşacak ve büyük bir yenilgiye uğrayacaktır.

İki sistem arasındaki bağı sağlayan Antijen Sunma Hücresi (APC), bahsedildiği gibi dentritik hücreler olabildiği gibi makrofajlar ve B hücreleri de olabilir. Bu hücreler üzerlerindeki MHC II adlı reseptörlerle taşıdıkları yabancı antijeni T hücrelerine sunarlar. MHC II-T hücre reseptörlerine (TCR) bağlanır ve T hücrelerinin aktive olması için gereken iki sinyalden ilki verilmiş olur.

İkinci sinyal aktivasyonu ise bu hücrelerin yüzeylerindeki reseptörlerin (örneğin CD80 ve CD28) bağlanması ile gerçekleşir. T hücresi aktive olur, çoğalır ve organizmayı yenmek için vücudun her tarafına göç eder. Tabii ki her şey gibi, organizma eradike edildiğinde bu reaksiyonun da bitmesi ve vücudun kendi dengesine dönmesi gerekir. Bunun için de T hücresi üzerindeki immün regülatör (CTLA4, PD-1) gibi moleküller, ikinci sinyali bozarak reaksiyonu durdurur ve aşırı bağışıklık reaksiyonunun önüne geçilmiş olur.

Maalesef oldukça akıllı olan kanser hücreleri bağışıklık sistemimizden tam da bu mekanizmayla kaçabilmektedir. Herhangi bir günde, her zamanki gibi antijen sunulmuş bir T hücresi ilk sinyalle aktive olmuştur ve immün reaksiyonu başlatmak için ikinci sinyali beklemektedir. Karşısındaki kanser hücresi ise ikinci sinyali vermek yerine; immün regülatör (CLA4, PD-1)’e bağlanır ve bağışıklık cevabını durdurur. Böylece T hücresini, sanki bir vücut hücresiymiş gibi atlatmış olur, immün sistemden kaçarak rahat rahat bölünmeye devam eder.

Bunun bir çaresi var: İmmünterapiler (Immun CheckpointInhibitors)

Bu sorunu çözmek amacıyla üretilmiş PD-1 ve PDL1 inhibitörleri, kanser hücresi üzerindeki PDL1 ve T hücresi üzerindeki PD1 reseptörlerine ayrı ayrı bağlanıp bağışıklık cevabının durmasını engelleyen monoklonal antikorlardır. Bu inhibitörler, kanser hücrelerini direkt öldürmez, onlara karşı oluşan T hücresi cevabını arttırır.

Bu immün terapiler 17 farklı kanser türünde kullanılmaktadır ve hastaların ilaca cevap verme oranlarında ve yaşam sürelerinde önemli bir artışa sebep olmuştur. Bu terapiler tek başına, bir kemoterapötik ajanla birlikte ve hedefe yönelik-kişiselleştirilmiş terapilerle birlikte kullanılabilmektedir.

Bu tedavinin yan etkileri, T hücre reaksiyonlarının artmasına bağlı olarak artan otoimmünite sebebiyle oluşur. Yaygın yan etkiler yorgunluk, kaşıntı, mide bulantısı ve diyare olmakla birlikte daha az görülen ama daha ciddi yan etkiler arasında hepatit, pankreatit, tiroidit ve sitokin salınım sendromu yer almaktadır. Bu tür yan etkiler oluşmaması için hasta sürekli takip halinde olmalıdır.

Çarpıcı bir çalışma olmasına rağmen immün terapiler, her kanserde aynı etkiyi gösterememesi, direnç oluşması veya kanser hücrelerinin bu mekanizmaya adapte olup çoğalmaya devam etmesi gibi sebepler yüzünden genellikle diğer tedavilerle birlikte kullanılmaktadır.

Yeni bir silah: Kanser Aşıları

Kanser aşıları, sanıldığı gibi bize yabancı bir konsept değildir. Önleyici kanser aşıları olan Hepatit B ve Human Papilloma Virüs (HPV) aşıları yıllardır kullanımda olup bize kanserden korunma şansını tanımaktadır.

Biontech’in başta olduğu, Genentech ve Genmab gibi birçok şirketin Faz-1 ve Faz-2 klinik deneylerine başlamış olduğukişiselleştirilmiş kanser aşı teknolojileri, kanser tedavisinde yeni bir çağa geçiş sürecinde basamak görevi görmektedir.

Herkesin kanser hücresi kendine: Kişiselleştirilmiş Aşı Teknolojileri

Aşı tedavilerindeki amaç immün sistemi kanser hücrelerini hedef almak için eğitmektir. Geçmişte bunu gerçekleştirebilmek için çoğu kanserde bulunan mutasyona uğramamış antijenleri hedef almanın yararlı olabileceği düşünüldü. Ama bu pek umut verici sonuçlar vermedi, çünkü sağlıklı hücre antijeni ile mutasyona uğramamış kanser hücresi antijeni arasında pek de fark yoktu. Bu antijenler ile uyarılan T hücrelerinin, kanser antijenine reaksiyon gösterdiği gibi benzer antijene sahip sağlıklı hücrelere de reaksiyon göstermeyeceğinin bir garantisi yoktu. Bu yüzden timüs bezi (T hücre fonksiyon kontrol merkezi) tarafından yok edildiler. (Belki gerçekten otoimmünite oluşturacaklardı ya da sadece kanseri öldürmek istemişlerdi :(

Bu yüzden tümör-spesifik kanser mutasyonları antijen olarak kullanılmaya başlandı. Bilim insanları, kanserde olan ve sağlıklı hücrede bulunmayan mutasyon bölümünün yeni bir antijen olarak hastanın dentritik hücrelerine bağlanıp T hücresine sunulabileceğini ve T hücreleri tarafından istenilen reaksiyonu elde edebileceğini buldu.

Neoantijen veya neoepitope denen bu yeni antijenler, hücrelerin DNA dizimindeki genetik değişikliklerden, büyük kromozomal bozukluklardan veya küçük nokta mutasyonlarından oluşturulabilir. T hücrelerine sunularak onları yalnızca bu mutasyonları taşıyan kanser hücrelerini öldürmeye programlayabilir.

İnsandaki kanserler ve onların mutasyonları aynı o kansere sahip olan insan gibi benzersizdir. O yüzden bu süreç; her hastadan örnek toplanması, mutasyonlarının belirlenmesi, en güçlü immün reaksiyon oluşturacak neoantijenlerin belirlenmesi ve mRNA, hücre terapileri gibi yollarla bir aşıya aktarılması elementlerinden oluşur. Bu yöntemlerle oluşturulan aşıların farklı kanser tiplerine uygulanmasıyla başlayan Faz-1 ve Faz-2 çalışmaları halen devam etmektedir.

Klinik çalışmalarına devam edilen kanser türlerinden biri de pankreatik duktal adenokarsinomdur (PDAC). İmmün terapiye neredeyse hiç cevap vermeyen bu kanser türünün oldukça düşük bir mutasyon hızı vardır. Bu nedenle T hücrelerinin tanıyabileceği neoantijenleri, sağlıklı hücreden farklı fazla mutasyon içermediği için azdır. Dolayısıyla normal şartlarda T hücreleri bu kansere karşı güçlü reaksiyon veremez.

Ancak son çalışmalar PDAC’ın T hücrelerini uyarabilecek daha fazla neoantijen içerdiğini buldu ve seçilmiş hastalarda bulunan neoantijenlere özel RNA aşıları geliştirildi. Uygulama sonucunda bu aşının, standart kemoterapi ve immunoterapi ile kullanımının güvenli olduğu belirlendi. Ameliyat edilebilir PDAC hastalarının yarısında reaksiyon gösteren tümör spesifik T hücrelerinin arttığı görüldü. Bu etki aşılamadan sonra 2 yıl daha devam ettiği için artan T hücre popülasyonunun hastalığın tekrar nüks etmesini engellediği düşünülüyor. Henüz Faz-1 aşamasında olan bu çalışma şimdiden bu ölümcül hastalığın tedavisi için gelecek vadediyor.

Son olarak: Hücre Terapileri (CAR-T cells)

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor) hücreleri adı verilen bu hücreler, T hücrelerinin kanseri öldürmek amacıyla modifiye edilmesi sonucu oluşmuştur. Bu modifiye işlemi, T hücrelerine CAR-T hücrelerinin reseptör özellikleri kodlanmış DNA’ların eklenmesiyle gerçekleşmiştir. Normal T hücreleri antijene bağlanmak için MHC ile antijen sunulmasına ihtiyaç duyarken, CAR-T reseptörlerinin bağlanma bölgeleri MHC reseptörlerine ihtiyaç duymadan her türlü antijene, kanser yüzey proteinleri de dahil bağlanabilmektedir.

Bilindiği gibi T hücreleri aktive olmak için iki sinyale ihtiyaç duyar. Bilim insanları CAR-T hücre reseptörlerinin uyarılmasını hızlandırmak için bu sinyalleri, T hücre aktivasyonu domaini ve kostimülatör sinyal domaini olarak reseptörün son kısmına eklemiştir. Aynı zamanda bu reseptörlerin transmembran domaini (hinge, spacer) de esnekliği sayesinde başarılı bağlanma olasılığını arttırır.

2010’lu yıllarda ilk faz çalışmaları yapılan bu hücre terapisi, özellikle kronik lenfositik lösemi gibi kan kanserlerinde tedavi edici sonuçlara ulaşmıştır. Hatta bu tedaviyi alan hastaların kansersiz yıllar geçirmesi üzerine CAR-T hücrelerinin hafıza T hücresine dönüşebildiği düşünülmektedir.

İlk FDA onayını 2017 yılında alan bu terapinin geliştirilmiş versiyonlarındaki hücreler, solid (katı) tümörlerle savaşmayı planlanmaktadır. Solid tümörler, yukarıda anlatıldığı gibi T hücrelerinin ikinci sinyallerini bozarak onları saf dışı bırakabilmektedir. Bu yüzden Silahlı CAR-T adı verilen bu yeni terapi, immunoterapiler gibi T hücre reaksiyonunun blokajını kaldırır ve solid tümörleri yok etmeye çalışır.

Sitokin salınım sendromu, bu hücrelerin grip gibi semptomlardan organ yetmezliğine kadar gidebilen bir yan etkisidir; bir başka yan etkisi ise kan beyin bariyerine ve beyne zarar verebilmesidir. Bu yüzden hastalar dikkatlice takip edilmelidir. Yan etkileri kontrol altına almak için geliştirilen Kendini Yok Eden CAR-T adlı varyasyonda, yan etkiler hastanın hayatını tehlikeye attığı anda doktorun verdiği ilaç sonrası CAR-T hücresi kendini yok edebilmektedir.

Bu hücre terapisi, her hastadan plazmaferez yoluyla alınan kendi T hücrelerine, kodlanmış DNA’nın eklenmesi ve hastaya CAR-T hücreleri verilmesi yoluyla yapılmaktadır. Bu terapinin yeni hedefleri arasında rejeksiyon oluşturmadan verilebilen evrensel CAR-T’leri oluşturmak ve maliyeti azaltmak yer almaktadır.

Gelişen dünyadaki teknolojiyi kanser mutasyonlarını aydınlatmak ve onlara karşı spesifik silahlar üretmek için kullanan bu çalışmalar, henüz erken fazlarda olmalarına rağmen yenilikçi yaklaşımlarıyla tam tedavi umudu sunmaktadır. Umarız ki yakın gelecekte bu ve benzer çalışmalar hedeflerine ulaşır ve kanseri insanlık için büyük bir problem olmaktan çıkarır. Bilimin her zaman ileriye gitmesi ve ihtiyaçlarımıza ilaç olması dileğiyle…

1. Vormehr, M., Türeci, Ö. and Sahin, U. (2019). Harnessing Tumor Mutations for Truly Individualized Cancer Vaccines. Annual Review of Medicine, 70(1), pp.395–407. doi:https://doi.org/10.1146/annurev-med-042617-101816.

 2. Scientific, L. 4 şubat 2023 Dünya Kanser Günü Basın bildirisi, TÜSAD | 4 Şubat 2023 Dünya Kanser Günü Basın Bildirisi. Available at: https://solunum.org.tr/basin/1595/4-subat-2023-dunya-kanser-gunu-basin-bildirisi.html (Accessed: 29 September 2024).

3. Florance Nightingale. (n.d.). Kanser hakkında genel bilgiler. [online] Available at: https://www.florence.com.tr/guncel-saglik/kanser [Accessed Sep. 29AD].

4. Zero To Finals (2018). Understanding the Immune System in One Video. YouTube. Available at: https://www.youtube.com/watch?v=_jBpv9fYSU4 [Accessed 13 Dec. 2019].

5. www.youtube.com. (n.d.). Cancer Immune Checkpoint Inhibitors. [online] Available at: https://www.youtube.com/watch?v=B8Q_m7hnvRQ [Accessed 13 Dec. 2023].

6. www.youtube.com. (n.d.). Introduction to Immunotherapy (Immunotherapy Documentary Part I). [online] Available at: https://www.youtube.com/watch?v=8Z0Gyv-3NL8 [Accessed 27 Feb. 2023].

7. www.youtube.com. (n.d.). PD-L1/PD-1 Pathway: A Security Checkpoint. [online] Available at: https://www.youtube.com/watch?v=Xk_Oz1Vl1is [Accessed 24 Jul. 2023].

8. Sahin, U., Derhovanessian, E., Miller, M., Kloke, B.-P., Simon, P., Löwer, M., Bukur, V., Tadmor, A.D., Luxemburger, U., Schrörs, B., Omokoko, T., Vormehr, M., Albrecht, C., Paruzynski, A., Kuhn, A.N., Buck, J., Heesch, S., Schreeb, K.H., Müller, F. and Ortseifer, I. (2017). Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature, [online] 547(7662), pp.222–226. doi:https://doi.org/10.1038/nature23003.

9. www.mskcc.org. (n.d.). Cancer Vaccines | Memorial Sloan Kettering Cancer Center. [online] Available at: https://www.mskcc.org/cancer-care/diagnosis-treatment/cancer-treatments/immunotherapy/cancer-vaccines.

10. mRNA The Next-Generation Cancer Vaccines. (2022). Available at: https://www.dgra.de/media/pdf/fortbildung/kongresse/2022/5_blume.pdf [Accessed 28 Sep. 2024].

11. www.youtube.com. (n.d.). CAR T Cells: Beating Cancer with the Immune System. [online] Available at: https://www.youtube.com/watch?v=QTUO0P_Frhs [Accessed 17 Mar. 2024].

12. Govt.nz. (2023). Autoimmune complications of immunotherapy. [online] Available at: https://medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/June2023/Autoimmune-complications-immunotherapy.html#:~:text=ICIs%20inhibit%20receptor%20systems%20known.

13. Abbasi, J. (2022). Decade-Long CLL Remission After CAR T-Cell Therapy Reported. JAMA, 327(10), p.909. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2022.2700.

14. American Cancer Society (2022). Immune Checkpoint Inhibitors and Their Side Effects. [online] www.cancer.org. Available at: https://www.cancer.org/cancer/managing-cancer/treatment-types/immunotherapy/immune-checkpoint-inhibitors.html.

15. Utsouthwestern.edu. (2018). Not a cure, but an extension: How immunotherapy works for advanced lung cancer. [online] Available at: https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2018/immunotherapy-lung-cancer.html [Accessed 28 Sep. 2024].

16. Rojas, L.A., Sethna, Z., Soares, K.C., Olcese, C., Pang, N., Patterson, E., Lihm, J., Ceglia, N., Guasp, P., Chu, A., Yu, R., Chandra, A.K., Waters, T., Ruan, J., Amisaki, M., Zebboudj, A., Odgerel, Z., Payne, G., Derhovanessian, E. and Müller, F. (2023). Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature, [online] 618(7963), pp.1–7. doi:https://doi.org/10.1038/s41586-023-06063-y.

17. Özdoğan, Prof.Dr.Mustafa. (n.d.). Yetişkin Kanser Hastaları için Enfeksiyonlara Karşı Aşı Önerileri. Available at: https://www.drozdogan.com/yetiskin-kanser-hastalari-icin-enfeksiyonlara-karsi-asi-onerileri/ [Accessed Sep. 29AD].